Terapia indukcyjna zubożająca komórki B i ostre odrzucenie komórkowe

Listy Zmniejszenie liczby limfocytów B jest skutecznym leczeniem wielu chorób autoimmunologicznych, w których limfocyty B nie były wcześniej uważane za ważne, takich jak stwardnienie rozsiane.1 W transplantacji nerki, ostre odrzucenie komórkowe było postrzegane jako proces zależny od limfocytów T , ale limfocyty B są wymagane do produkcji alloprzeciwciał i mogą również odgrywać inne role, w tym prezentację alloantygenów komórkom T.2
Tabela 1. Tabela 1. Immunosupresja, ostre odrzucenie i funkcja aloprzeszczepu. Ryc. 1. Ryc. 1. Zwiększona częstość ostrego odrzucania u pacjentów leczonych rytuksymabem. Przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez odrzucenia po roku u pacjentów, którzy otrzymywali rytuksymab jako terapię indukcyjną, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali daclizumab. Wartość P dla różnicy jest oparta na teście log-rank.
Brakuje opublikowanych danych na temat zmniejszania liczby limfocytów B w indukcji u pacjentów bez nasennych poddawanych przeszczepom narządów. Przeprowadziliśmy otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie porównujące rytuksymab, przeciwciało zubożające komórki B, chimeryczne, przeciwciało monoklonalne anty-CD20, z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD25 (daklizumab) jako terapią indukcyjną u pacjentów poddawanych przeszczepowi nerki. Planowaliśmy zrekrutować 120 pacjentów, ale badanie zostało zawieszone po rekrutacji pierwszych 13 pacjentów, ze względu na nadmierną częstość ostrego odrzucenia komórkowego w grupie rituksymab. Pięciu z sześciu pacjentów (83%), którzy otrzymali rituksymab, miało epizod ostrego odrzucenia potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 3 miesięcy po transplantacji, w porównaniu z jednym z siedmiu pacjentów (14%) w grupie leczonej daklizumabem (p = 0,01) (tabela i rysunek 1). Wszystkie epizody odrzucenia odpowiedziały na dożylny metyloprednizolon, a funkcja aloprzeszczepu była podobna w obu grupach po 12 miesiącach (tabela 1, i ryc. 1A w dodatkowym dodatku, dostępna z pełnym tekstem tego listu na). Po leczeniu rituksymabem obwodowe limfocyty B były niewykrywalne u wszystkich pacjentów (ryc. 1B w dodatkowym dodatku). Stężenie cytokin, w tym czynnika martwicy nowotworu ., interleukiny-6 i interleukiny-10, wzrosło po przeszczepieniu, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, u niektórych pacjentów leczonych rytuksymabem (ryc. 2, 3 i 4 w Dodatek dodatkowy).
Nasze odkrycia są zaskakujące; pacjenci, którzy otrzymywali rytuksymab wykazywali częstość ostrego odrzucenia, która była nie tylko wyższa niż częstość w grupie kontrolnej (83% w porównaniu do 14%), ale także była wyższa niż wcześniej obserwowana wśród pacjentów, którzy nie otrzymali terapii indukcyjnej (35%) .3 Jednym z możliwych wyjaśnień może być to, że prozapalne uwalnianie cytokin związane z ubytkiem komórek B może być pierwszorzędnymi komórkami prezentującymi antygen. Krótkotrwały zespół uwalniania cytokin często występuje po podaniu pierwszej dawki rytuksymabu 4; w naszym badaniu niektórzy pacjenci leczeni rytuksymabem mieli podwyższony poziom prozapalnych cytokin. Nie można jednak wykluczyć, że zwiększony poziom cytokin był wynikiem, a nie przyczyną ostrego odrzucenia.
Chociaż limfocyty B mogą wzmacniać odpowiedzi immunologiczne, niektóre komórki B mają właściwości immunoregulacyjne W modelach zwierzęcych ubytek takich komórek B przed indukcją choroby może pogorszyć autoimmunizację, a leczenie rytuksymabem może zaostrzyć wrzodziejące zapalenie okrężnicy i łuszczycę. Podobnie zubożenie immunoregulacyjnych limfocytów B mogło przyczynić się do zwiększonego odrzucenia u pacjentów leczonych rytuksymabem.
Odbiorcy przeszczepów nerkowych, którym podaje się rytuksymab do odczulania, nie wydają się być narażeni na zwiększone ryzyko ostrego odrzucenia komórkowego. Tacy pacjenci zwykle otrzymują rytuksymab na długo przed przeszczepem, a leczeniu rytuksymabem często towarzyszy wymiana osocza i leczenie kortykosteroidami; w związku z tym każda związana burza cytokinowa prawdopodobnie ustąpiłaby przed przeszczepem.
Deplecja limfocytów B stała się potężną strategią leczenia autoimmunizacji; jednak nasze wyniki pokazują, że strategia ta powinna być podejmowana z ostrożnością, gdy dokładna rola komórek B w chorobie jest niejasna. (Numer EudraCT, 2005-001496-35.)
Menna R. Clatworthy, Ph.D., MRCP
Christopher JE Watson, MD, FRCS
Gemma Plotnek, MB, B.Chir.
Vicky Bardsley, MB, B.Chir.
Afzal N. Chaudhry, Ph.D., FRCP
J. Andrew Bradley, Ph.D., F.Med.Sci.
Kenneth GC Smith, Ph.D., F.Med.Sci.
University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge CB2 2QQ, Wielka Brytania
ac.uk
Obsługiwane przez granty z Roche Pharmaceuticals i National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Research Center.
Drs. Clatworthy i Watson zgłaszają dotacje z Roche, aby wziąć udział w spotkaniach naukowych i opłatach za wykłady od Wyeth i Astellas; Dr Bradley, otrzymujący wsparcie finansowe od Roche; i Dr Smith, otrzymując porady konsultingowe od i obsługując w zespołach doradczych dla Roche i GlaxoSmithKline oraz otrzymując wsparcie finansowe od GlaxoSmithKline. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
5 Referencje1. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, i in. Zmniejszenie liczby limfocytów B z rytuksymabem w powracająco-zwalniającym stwardnieniu rozsianym. N Engl J Med 2008; 358: 676-688
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Zarkhin V, Li L, Sarwal M. B lub nie B komórki B i odrzucenie przeszczepu. Transplantation 2008; 85: 1705-1714
Crossref Web of Science Medline
3. Vincenti F, Kirkman R, Light S, i in. Blokada receptora 2-adleukinowego z daklizumabem w celu zapobiegania ostrego odrzucenia przeszczepu nerki. N Engl J Med 1998; 338: 161-165
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
4. Agarwal A, Vieira CA, Book BK, Sidner RA, Fineberg NS, Pescovitz MD. Rytuksymab, anty-CD20, indukuje uwalnianie in vivo cytokin, ale nie zaburza odpowiedzi limfocytów T ex vivo. Am J Transplant 2004; 4: 1357-1360
Crossref Web of Science Medline
5. Matsushita T, Yanaba K, Bouaziz JD, Fujimoto M, Tedder TF. Komórki B regulatorowe hamują inicjację EAE u myszy, podczas gdy inne komórki B sprzyjają progresji choroby. J Clin Invest 2008; 118: 3420-3430
Web of Science Medline
Materiał uzupełniający
(120) Listy
Zamknij listy
[hasła pokrewne: dialab wyniki, mięsień obły większy, lek sekretolityczny ]