Niedobór odporności związany z mutacją FCN3 i niedoborem Ficolin-3 ad 5

Zależne od dawki odkładanie składnika dopełniacza C4 na acetylowanej albuminie surowicy bydlęcej stwierdzono, gdy użyto puli prawidłowych próbek surowicy (Figura 4), ale gdy połączoną surowicę zastosowano z nieacetylowaną albuminą surowicy bydlęcej, nie było osadzania C4. W próbkach surowicy uzyskanych od pacjenta z niedoborem fikoliny-3 w różnych punktach czasowych, nie było odkładania C4 na acetylowanej (Figura 4) lub nieacetylowanej (danych nie pokazano) bydlęcej albuminy surowicy. Przeciwnie, odtworzenie surowicy pacjenta za pomocą rekombinowanej fikoliny-3 w fizjologicznym stężeniu (20 .g na mililitr) w nierozcieńczonej surowicy przywróconej depozycji C4 w surowicy z niedoborem fikoliny-3. Prawidłowe odkładanie C4 na acetylowanej albuminie surowicy bydlęcej obserwowano w surowicy od osobnika z niedoborem składnika dopełniacza C1q, 13 surowicy od osobnika z niedoborem MBL, 14 i surowicy zubożonej w fikolinę (Figura 4). Dyskusja
Stwierdziliśmy, że pacjent z nawracającymi ciężkimi zakażeniami płucnymi, ropniami mózgu i nawracającymi brodawkami na palcach był homozygotyczny pod względem mutacji ramki odczytu FCN3 + 1637delC i nie miał wykrywalnych poziomów fikoliny-3 w jego surowicy. Obaj jego heterozygotyczni rodzice i trójka rodzeństwa byli zdrowi; Analizy genetyczne i serologiczne wykonywano u dwojga rodzeństwa (jedna heterozygota i jedna z dwoma allelami typu dzikiego). Zatem fenotyp dla niedoboru fikoliny-3 wydaje się być obecny tylko w stanie homozygotycznym, co sugeruje recesywny wzór dziedziczenia. Stężenie fikolin-3 w surowicy u heterozygot zmniejszyło się do około 50% poziomów stwierdzonych u pacjentów z FCN3 typu dzikiego. Aby zapewnić, że heterozygotyczni nosiciele mutacji zmiany ramki odczytu FCN3 + 1637delC nie nosili innej, nieznanej mutacji na innym chromosomie, zsekwencjonowaliśmy granice regionu promotorowego FCN3, egzonów i egzon-intron u wszystkich osobników heterozygotycznych. Nie zaobserwowano żadnych dodatkowych mutacji, co jest zgodne z poziomem fikoliny-3 w surowicy u heterozygotycznych nosicieli. Western blot próbek surowicy nie wykazywał różnic między osobnikami heterozygotycznymi a osobnikami z FCN3 typu dzikiego.
U pacjenta, który był homozygotyczny pod względem FCN3 + 1637delC, wystąpił całkowity brak odkładania się dopełniacza w próbkach surowicy, gdy jako ligand użyto acetylowanej albuminowej surowicy bydlęcej; tę wadę korygowano przez dodanie rekombinowanej fikoliny-3.15. Surowica pacjenta miała normalną aktywność klasycznego, MBL i alternatywnych szlaków dopełniacza, a stężenia MBL i fikoliny-2 w surowicy były prawidłowe. Wykazano, że fikolina-2 wiąże się z acetylowaną albuminą z surowicy bydlęcej.16 Jednakże, nasze wyniki pokazują, że pozbawiona surowicy fikolina-2 ma normalną zdolność do aktywacji dopełniacza, co sugeruje, że fikolina-3 jest dominującym graczem w aktywacji dopełniacza, gdy acetylowana bydlęca albuminą surowicy jest cząsteczka docelowa. Wynik ten nie jest zgodny z ostatnim raportem wskazującym, że fikolina-2 ma wyższy potencjał aktywacji dopełniacza w stosunku do acetylowanej albuminy surowicy bydlęcej w porównaniu z fikoliną-3,5. Jednak w tym badaniu wnioski oparte były na porównaniu rekombinowanej fikoliny-2. i fikolin-3, a rekombinowana fikolina może mieć niższą aktywność biologiczną niż fikolina w surowicy.
Około 1,8% z 1282 pacjentów w naszym badaniu było nosicielami mutacji FCN3 + 1637delC, co dawało częstość alleli 0,01, która jest taka sama jak obserwowana u zdrowych białych osobników. 6 Tak więc, u zdrowej białej populacji można się było spodziewać około osoba na 10 000 jest homozygotyczna pod względem mutacji, co powoduje, że niedobór fikoliny-3 wykazuje podobną częstość do niedoboru składnika C221 dopełniacza, ale mniejszy niż niedobór MBL lub MASP-2.11-18. Badanie kilkuset zdrowych osób nie pozwoliło ustalić, kto były homozygotyczne pod względem FCN3 + 1637delC (dane niepublikowane)
[patrz też: tonsilan, lek sekretolityczny, rigevidon opinie ]